Dr Jekyll i Mr Hyde - podwójna osobowość ważnych białek
Monika Urbańska | 2006-04-19
Ten sam sygnał, odpowiedzialny za pobudzenie odpowiedzi immunologicznej, wywołującej astmę oraz alergię, może również, hamować rozwój przewlekłych chorób zapalnych, takich jak artretyzm czy stwardnienie rozsiane-donoszą wyniki badać naukowców z University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine. Badaczom udało się wyjaśnić, w jaki sposób interleukina-25, białko należące do grupy cytokin, z jednej strony zapobiega powstaniu wyniszczającego zapalenia, z drugiej natomiast, pobudza odpowiedź immunologiczną wywołującą alergię oraz astmę.
Badania , których wyniki zostały opublikowane w kwietniowym numerze Experimental Medicine sugerują, iż poprzez sterowanie aktywnością IL-25 można dostarczyć nowych metod leczenia szeregu przewlekłych, wyniszczających zapaleń.
"Wydaje się, iż interleukina-25 ma osobowość doktora Jekyll i pana Hyde*a. Może być pomocna lub szkodliwa, w zależności od tego, jak współdziała z limfocytami Th, subpopulacją limfocytów T, pełniących funkcje związane z pobudzaniem odpowiedzi odpornościowej”- mówi dr Dawid Artis, jeden z autorów doświadczenia. „Badania te pokazują, iż IL-25 pobudza typ 2 limfocytów Th, które doprowadzają do powstania odpowiedzi zapalnej zwalczającej zakażenia pasożytnicze i wywołują astmę. Jednocześnie, IL-25 może ograniczać destrukcyjne zapalenia, wywołane działaniem limfocytów Th powszechnie identyfikowanych przy szeregu przewlekłych chorób zapalnych”.
Wynika z tego, że z jednej strony IL-25 może być uważana za „dobrą” cytokinę, która ogranicza przewlekłą odpowiedź zapalną. W tym samym czasie zdolność IL-25 do pobudzania odpowiedzi immunologicznej typu Th2 wywołującej astmę i alergię, może być uznana za jej „złą” stronę.
Na podstawie wyników badać przeprowadzonych na myszach zainfekowanych włosogłówką, naukowcy byli w stanie określić rolę IL-25 w pobudzaniu odpowiedzi typu Th2, zwalczającej infekcje. U myszy, które utraciły zdolność produkcji IL-25, naukowcy zauważyli zanik tej odpowiedzi. Ponadto, u myszy tych rozwinęła się odpowiedź zapalna podobna do tej , jaką obserwuje się w przypadku nieswoistego zapalenia jelita grubego (IBD).
Rezultaty te potwierdzają pogląd , iż odpowiedź immunologiczna wywołująca alergię i astmę jest ewolucyjną pozostałością, rezultatem walki ludzkości z infekcjami pasożytniczymi. Typ Th2 odpowiedzi, który był wykorzystywany do zwalczania infekcji pasożytniczych, obecnie stanowi niebezpieczne utrapienie, wywołujące odpowiedź zapalną na powszechnie występujące w przyrodzie antygeny. Około 30% Amerykanów cierpi na jej negatywne skutki: astmę i alergię. Wynika to z powstania odpowiedzi immunologicznej na czynniki powszechnie występujące w środowisku naturalnym lub stanowiące zanieczyszczenia, powstałe w wyniku działalności człowieka.
„Możliwe jest , iż przez większość czasu istnienia ludzkości, cytokiny takie jak IL-25 pobudzały typ 2 limfocytów Th, które zwalczały infekcje pasożytnicze w organizmie.”- mówi Colby Zaph współautor badań. „Obecnie, w krajach cywilizowanych, zakażenia pasożytnicze są rzadkością, dlatego też zbędna odpowiedz typu Th 2 jest związana z powstawaniem chorób alergicznych.”- mówi Zaph. Identyfikacja roli IL-25 w tym typie odpowiedzi immunologicznej, może dostarczyć nowych rozwiązań w leczeniu chorób związanych z jej zaburzeniami.
Innym, interesującym przykładem molekuły o podwójnej osobowości jest fosforylaza tymidynowa (TP) – enzym ten katalizuje odwracalną fosforolizę tymidyny do tyminy i deoksyrybozofosforanu, regulując tym samym wewnątrzkomórkowy metabolizm tymidyny.
W połowie lat dziewięćdziesiątych, enzym PT zaczęto identyfikować z płytkopochodnym czynnikiem wzrostu komórek sródbłonka (PD-ECGF), stał się więc jednym z czynników angiogennych. Sądzi się, że TP oraz PD-ECGF są produktami tego samego genu.
Stwierdzono, że w tkance nowotworowej poziom enzymu jest o wiele wyższy niż w tkankach prawidłowych. Jak wynika z najnowszych badań, w tkance nowotworowej TP jest aktywowana przez chemiczny i fizyczny stres. Indukcja ta chroni komórki guza przed apoptozą i pomaga przetrwać niekorzystne warunki, poprzez zwiększenie metabolizmu nukleozydowego oraz angiogenezy. Z tego względu, poszukiwane są skuteczne inhibitory enzymu.
Okazało się również, że TP katalizuje pierwszy etap konwersji zasad pirymidynowych oraz nukleozydawych metabolitów, takich jak 5-fluorouracyl, do antynowotworowych nukleotydów ingerujących w replikację DNA, ( fluoropirymidyny reprezentują najczęściej zalecaną na świecie grupę leków przeciwnowotworowych). Jak pokazują badania, wzrost ekspresji TP w komórkach raka jelita grubego, podnosi ich odpowiedź na leczenie 5-fluorouracylem zarówno in vitro, jak i w komórkach zwierząt.
Z powodu swojej podwójnej natury enzym ten jest obiektem intensywnych badań.
Źródło: EurekAlert!
"Thymidine phosphorylase and fluoropyrimidines efficacy: Jekyll and Hyde story" - Ciccolini J, Evrard A, Cuq P. (Entrez PubMed)
"Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment"-Toi M, Atiqur Rahman M, Bando H, Chow LW. (Entrez PubMed)