Topoizomerazy (Topoisomerases)
David S. Goodsell, tłum. Grzegorz Czerwonka | 2008-04-25
Każda z Twoich komórek zawiera około dwa metry łańcucha DNA upakowanego w malutkiej przestrzeni wewnątrz milion razy mniejszego jądra. Jak sobie możesz wyobrazić, te długie, cienkie łańcuchy łatwo mogą ulec zaplątaniu w aktywnym wnętrzu jądra. Dodatkowo sytuację komplikuje fakt, że łańcuch DNA to podwójna helisa, która musi być rozpleciona w celu odczytania informacji genetycznej. Jeśli próbowałeś kiedykolwiek rozplątać pojedyncze włókna kawałka sznura, zrozumiesz jakie zawiłe problemy może to stwarzać. Aby sobie to ułatwić, Twoje komórki stworzyły kilka różnych topoizomeraz - enzymów, które rozplatają i rozluźniają łańcuchy DNA.
Rozluźnianie DNA
Topoizomerazy klasy I rozwiązują problem naprężeń spowodowanych w trakcie zwijania i rozwijania DNA. Jeden z przykładów jest pokazany w tym wpisie PDB 1a36. Enzym owija się wokół helisy DNA i nacina tylko jedną z jej nici. Później, utrzymując się w miejscu uszkodzenia, pozwala helisie wirować. Znosi to naprężenia wynikające z jej zwinięcia. Gdy struktura jest już rozluźniona, topoizomeraza łączy przecięty łańcuch, przywracając pierwotną strukturę podwójnej helisy DNA.
Rozplątywanie DNA
Topoizomerazy klasy II (pokazane poniżej) są wyspecjalizowane w rozplątywaniu DNA w jądrze komórkowym. Na przykład, podczas podziału komórki zachodzi potrzeba rozdzielenia dwóch kopii każdego z chromosomów. Podczas tego procesu fragmenty dwóch siostrzanych chromosomów mogą się splątać razem, co powoduje, że po podziale ciągle są ze sobą połączone. Topoizomerazy klasy II rozwiązują ten problem przez umożliwienie jednej helisie DNA przejścia przez inną helisę. Aby tego dokonać przecinają oba łańcuchy jednej helisy DNA mocno przytrzymując końce obu części. Następnie przepuszczają inną nić DNA przez powstałą przez cięcie przerwę rozplątując supeł. Na końcu łączą ze sobą rozcięte końce i przywracają ciągłość nici DNA.
Toksyny i leczenie
Opisane procesy rozluźniania i rozplątywania są kluczowymi enzymami dla poprawnego funkcjonowania Twojego DNA, więc topoizomerazy są dobrym celem dla trucizn. Jeśli topoizomerazy zostaną zablokowane, komórka napotka na problemy związane z transkrypcją DNA i przy podziale komórkowym. Chemioterapia nowotworów wykorzystuje to zjawisko. Używa się leków blokujących topoizomerazy aby niszczyć szybko dzielące się komórki. Na przykład, powszechnie używane leki antracyklinowe jak doksorubicyna (DOX) i daunomycyna (DMN) atakują topoizomerazy klasy II, a roślinna toksyna kamptotecyna blokuje czynności rozluźniające topoizomeraz klasy I.
Topoizomerazy klasy II
Topoizomerazy klasy II wykonują niezastąpioną pracę przecinając podwójną helisę DNA, przepuszczając inną helisę przez powstałą przerwę i ponownie łącząc łańcuchy DNA. Obraz poniżej został stworzony z dwóch rekordów PDB: 1bgw, który zawiera niższą część topoizomerazy i 1ei1, który jest domeną gyrazy, podobną do górnej części topoizomerazy. Topoizomeraza uważana jest za wysoce dynamiczną strukturę, posiadającą kilka wejść dla DNA do dwóch otworów o średnicy odpowiadającej podwójnej helisie DNA. Dwa aminokwasy (tyrozyny), zaznaczone na czerwono, tną łańcuchy DNA i tworzą z nim wiązania kowalencyjne mocno przytrzymując łańcuchy aż do momentu ich ponownego połączenia i odtworzenia łańcucha DNA.
Odkrycie struktury
Wpis PDB 1a31 pokazuje topoizomerazę klasy I w chwili rozluźniania nici DNA.
Tyrozyna przecięła już jeden z łańcuchów i wytworzyła wiązanie kowalencyjne z grupą fosforanową na końcu przeciętego łańcucha. Po tym jak łańcuch obróci się kilka razy aby zniwelować napięcie, enzym połączy przeciętą nić odtwarzając prawidłowy szkielet DNA.
Te rysunki zostały stworzone programem RasMol. Możesz stworzyć podobne obrazy klikając na kod struktury i wybierając jedną z opcji w panelu *View Structure*.
Lista wszystkich struktur topoizomeraz dostępna jest w PDB jest dostępna tutaj.
Oryginalna podstrona w "Molecule of the Month", by David S. Goodsell: Topoisomerases.