Podwójna rola antyonkogenów

Geny supresorowe, nazywane także antyonkogenami, znane są ze swojej roli w zapobieganiu nowotworów przez hamowanie procesu niekontrolowanej proliferacji komórkowej. Jak się jednak okazało, odgrywają one rolę także w kierowaniu rozwojem i naprawą DNA komórek układu nerwowego podczas wczesnych stadiów rozwoju organizmu. Odkrycie to pomoże rozszerzyć wiedzę na temat systemów naprawy DNA obecnych w organizmie człowieka.

Gen BRCA2 (BR-breast, CA-cancer 2, związany z rakiem piersi i jajnika), podobnie jak inne antyonkogeny takie jak: retinoblastoma (Rb, związany z rakiem siatkówki), BRCA1 (breast cancer 1), APC (adenomatous polyposis coli, związany z nowotworem okrężnicy) ma działanie antymutagenne. Białko przez niego kodowane posiada zdolność do naprawy uszkodzeń i zmian w DNA powstałych podczas podwajaniu materiału genetycznego w cyklu komórkowym. BRCA2 może spełniać dwie, dotychczas znane funkcje. Gen ten utrzymuje stabilność genetyczną komórki, działając jako gen opiekuńczy. Spełnia także rolę genu bramkowego, który kontroluje przechodzenie komórki poprzez poszczególne fazy cyklu, hamując proliferację komórkową.

Naukowcy z St. Jude Children’s Research Hospital odkryli, że protoonkogen bierze także udział w rozwoju układu nerwowego. Wyniki ich badań zostały opublikowane w internetowej wersji The EMBO Journal.

Jak zauważyli naukowcy produkt ekspresji BRCA2 oprócz eliminowania błędów w sekwencji DNA powstałych podczas duplikacji chromosomów, hamuje także rozwój guza mózgu zwanego rdzeniakiem.

Rdzeniak (łac. Medulloblastema) jest nowotworem lokalizującym się w komórkach glejowych w móżdżku, części mózgu kontrolującej ruch i odpowiadającej za komunikację z innymi częściami mózgu. Podczas rozwoju centralnego układu nerwowego komórki intensywnie dzielą się, co stwarza ryzyko uszkodzeń DNA. Organizm musi mieć zatem efektywny system naprawy takich uszkodzeń zapobiegający ich kumulacji, ponieważ akumulacja jest podstawą nowotworów takich jak rdzeniak.

Do swojego eksperymentu naukowcy stworzyli transgeniczne myszy pozbawione ekspresji genu BRCA2. W rozwijającym się układzie nerwowym doprowadziło to do podwyższonej apoptozy (samobójczej śmierci komórki), ponieważ komórki niezdolne były do naprawy uszkodzonego DNA. Śmierć większej liczby komórek móżdżku spowodowała nie tylko zmniejszoną powierzchnię móżdżku, ale także deformację całego mózgu oraz zaburzoną migrację komórek nerwowych - charakterystyczną dla rozwoju.

Proces apoptozy związany jest z czynnikiem transkrypcyjnym kodowanym przez kolejny gen supresorowy p53, zwany „strażnikiem genomu”. Gen ten koduje białko, które decyduje czy dana komórka ma przejść na drogę apoptozy podczas cyklu komórkowego. Dlatego w drugiej części eksperymentu naukowcy wyłączyli aktywność genu p53 u myszy pozbawionych już aktywności genu BRCA2, powodując tym samym brak nadzoru nad apoptozą. Mózg tych transgenicznych myszy rozwinął się normalnie, jednak u większości widoczne były zmiany nowotworowe przypominające rdzeniaka.

Podczas kolejnych badań naukowcy odkryli, że inny gen, ATM (ataxia telangiectasia mutated, związany z zespołem ataksja-teleangiektazja) pełni drugoplanową, ale ważną rolę w zabezpieczaniu przed wcieleniem komórek, które zaprzestały podziałów lub zawierają nienaprawiony materiał genetyczny, do rozwijającego się móżdżku. Jak się okazało gen ATM promuje apoptozę w takich komórkach.

W eksperymencie naukowcy stworzyli transgeniczne myszy, u których aktywność genu wyłączona była tylko w określonych tkankach lub narządach, a włączona w pozostałych komórkach organizmu. Użyto do tego celu technikę rekombinacji zlokalizowanej/warunkowej (conditional gene inactivation) przy użyciu systemu Cre/LoxP. System ten został użyty ze względu na to, że homozygotyczne mutacje w genie BRCA2 zaburzają rozwój organizmu i jego śmierć, co nie pozwala na określenie funkcji tego genu w rozwoju.

Odkrycie dokonane przez naukowców pomoże określić jak dzielące się komórki w rozwijającym się móżdżku rozpoznają i naprawiają błędy w DNA, powstałe podczas duplikacji chromosomów przed fazą M cyklu komórkowego.

Źródła:
Frappart, P.O. et al. (2007) BRCA2 is required for neurogenesis and suppression of medulloblastoma. The EMBO Journal 26: 1-11.
Wikipedia: gen supresorowy, rdzeniak