Śmieciowe RNA i rak

Antynowotworowa funkcja białka p53 badana jest już od ponad 20 lat. W ostatniej serii badań naukowcy pokazali, że białko to potrzebuje krótkich fragmentów RNA, nazywanych mikroRNA do spełniania tej funkcji. Odkrycie to ma potencjalne zastosowanie w nowych terapiach antynowotworowych.

Wiadomym jest, że około 95% komórkowego DNA nie koduje informacji o syntezie białek i dlatego nazywane jest "śmieciowym" DNA. Jak się jednak okazuje transkrypty tych regionów materiału genetycznego, czyli tzw. "śmieciowe" RNA, są głównymi regulatorami aktywności genów.

Naukowcy z Uniwersytetu przy Szkole Medycznej Michigan przeprowadzili badania w których sugerują, że białko p53 reguluje 3 geny pochodzące ze „śmieciowego” RNA. Ich eksperyment został opublikowany w najnowszym magazynie Current Biology.

Białko p53, powszechnie znane jako "strażnik genomu" jest czynnikiem transkrypcyjnym. Kluczowym efektem działania białka p53 jest zapobieganie rozwoju komórek rakowych, dlatego też gen p53 jest najczęściej zmutowanym genem w ludzkich nowotworach. Jego funkcja w kontroli cyklu komórkowego aktywowana jest na skutek wielu stresów komórkowych takich jak uszkodzenia DNA, niedotlenienie komórkowe czy niedobór składników pokarmowych. W wyniku aktywacji p53 stymulowana jest transkrypcja setek genów, których produkty biorą udział w cyklu komórkowym, naprawie DNA, apoptozie i angiogenezie.

Doświadczenie przeprowadzone przez naukowców jest jednym z czterech doniesień, które pojawiły się w ostatnim czasie wskazującym na to, że białko p53 potrzebuje pomocy ze strony cząsteczek miRNA, aby spełniać swoją antynowotworową funkcję.

microRNA (w skrócie miRNA) jest to krótkie, niekodujące RNA. Powstaje na wskutek działania dwóch rybonukleaz Drosha i Dicer, które poddają obróbce prekursorową cząsteczkę RNA syntetyzowaną przez polimerazę RNAII. W zależności od stopnia homologii do sekwencji docelowej, miRNA mogą hamować translację lub inicjować cięcie mRNA, co skutkuje brakiem syntezy białka. Pojedyncze miRNA może kontrolować setki a nawet tysiące cząsteczek mRNA.

Dwa lata temu naukowcy z Uniwersytetu Rockefellera i Uniwersytetu New York sugerowali, że miRNA odgrywają kluczowa rolę w regulacji innych genów (wyniki opublikowane w Nature Genetics, 2005).

Dane zgromadzone przez naukowców wskazują, że geny należące do rodziny genów miRNA34 mogą być kluczowym celami działania białka p53 i ich inaktywacja może prowadzić do powstania nowotworów.

Naukowcy badali rolę trzech genów wchodzących w skład rodziny cząsteczek miRNA34. Pokazali oni, że działają one razem z białkiem p53. Białka powstałe na bazie tych genów oddziałują na inne geny kontrolujące czas proliferacji i podziału komórki. Naukowcy pokazali także, że rodzina białek B-cell lymphoma 2 (Bcl2) jest bezpośrednio regulowana przez miRNA34. W eksperymencie użyli sekwencji antysensownych miRNA34, które zablokowały ekspresję tych genów w embrionalnych komórkach macierzystych pobranych od myszy. Białka z rodziny Bcl2 kontrolują przepuszczalność błony mitochondrialnej i mogą pełnić funkcje pro- lub anty-apoptyczne. Bcl2 związane jest także z białaczką.

Badano także związek miRNA34 z nowotworem płuc. Jak się okazało w dwóch trzecich nowotworów płuc nie było ekspresji dwóch genów z rodziny miRNA34. Przywrócenie ekspresji tych genów powodowało zahamowanie proliferacji nowotworu.

Udział miRNA w hamowaniu rozwoju nowotworów ma potencjalne zastosowanie przy projektowaniu nowych terapii antynowotworowych. Ich funkcja musi być jednak powiązana z innymi genami i ich aktywnością. Ze względu na małe rozmiary dojrzałego miRNA możliwym byłoby dostarczenie zmodyfikowanych kwasów nukleinowych, które naśladowałyby efekt cząsteczek miRNA. Jeśli ich działanie okazałoby się efektywne w walce z nowotworami, mogłyby one posłużyć jako część terapii antynowotworowej.

Źródło:
Bommer, G.T et al. (2007) p53-Mediated Activation of miRNA34 Candidate Tumor-Suppressor Genes. Current Biology 17: 1289-1307.