Badania melanomy przeczą modelowi rakowych komórek macierzystych

Zyskująca popularność hipoteza występowania komórek macierzystych w różnych rodzajach raka zachwiała się pod wpływem ostatnich doniesień. Zastosowanie udoskonalonego modelu stawia pod znakiem zapytania obecność tych komórek w melanomie - inaczej czerniaku, jednej z najgroźniejszych odmian raka skóry.

Naukowcy z University of Michigan o swoich nowatorskich badaniach donoszą na łamach Nature z 4 grudnia 2008. Postanowili oni zweryfikować wyniki swoich poprzedników dotyczące komórek melanomy poprzez zastosowanie zmodyfikowanego, i ich zdaniem udoskonalonego, modelu.

Komórki macierzyste występujące w naszym organizmie stanowią swoisty rezerwuar, dając początek jednemu lub kilku rodzajom komórek, zapewniając ich ciągłe odnawianie w niektórych tkankach (np. komórki krwi lub nabłonków) lub też umożliwiając, w razie potrzeby, regenerację. Taki model funkcjonowania wydał się naukowcom prawdopodobny także w odniesieniu do nowotworów. Tzw. rakowe komórki macierzyste miałyby stanowić populację wprawdzie nieliczną, ale obdarzoną wysokim potencjałem - zdolną do odnawiania całego nowotworu. Model ten został potwierdzony dla wielu typów raka i pociągnął za sobą zupełnie nowe spojrzenie na leczenie. W myśl teorii rakowych komórek macierzystych, głównym celem terapii powinny być właśnie te nieliczne komórki, będące komórkami macierzystymi dla nowotworu - dopiero ich zniszczenie jest w stanie zapobiec odnawianiu się choroby.

Najpowszechniej stosowanym modelem do weryfikacji teorii komórek macierzystych raka były dotychczas myszy NOD/SCID. Zwierzęta te są pozbawione funkcjonalnych limfocytów T i B, co znacznie obniża ich możliwość reakcji immunologicznej. Pozwala to również na wszczepianie komórek pochodzących nawet od innych gatunków, bez ryzyka ich odrzucenia i zniszczenia przez układ odpornościowy. Takim myszom wszczepiano więc ludzkie komórki nowotworowe i badano ich przeżywanie oraz zdolność tworzenia nowotworu. Zarówno w przypadku melanomy, jak i licznych innych rodzajów raka, stwierdzono, iż tylko niewielki odsetek komórek jest w stanie dać początek chorobie nowotworowej w tych zwierzętach. Pozostałe wszczepiane komórki zwyczajnie ginęły.

Naukowcy z University of Michigan postanowili jednak zweryfikować wyniki uzyskane dotychczas dla melanomy. Choć myszy NOD/SCID wydają się dobrym modelem do tego typu badań, trudno jest określić jak ich fenotyp wpływa na otrzymywane wyniki. Autorzy pracy postanowili zatem udoskonalić stosowany model. Stworzono w tym celu myszy NOD/SCID będące dodatkowo knock-out’ami pod względem genu łańcucha gamma receptora interleukiny 2 (Il2rg-/-). Wpłynęło to m.in. na limfocyty NK takich myszy, upośledzając ich funkcję.

Po wszczepieniu zwierzętom NOD/SCID Il2rg-/- komórek ludzkiej melanomy okazało się, że przynajmniej 1/4 z nich jest w stanie wygenerować nowotwór. Przeczy to wcześniejszym badaniom, które taki potencjał przypisywały co najwyżej 0,1% komórek tego raka. Stawia także pod znakiem zapytania prawdziwość modelu rakowych komórek macierzystych w przypadku melanomy.

Prawdopodobnie niska przeżywalność komórek melanomy wszczepianych we wcześniejszych badaniach myszom NOD/SCID była spowodowana ich niszczeniem przez limfocyty NK. Osłabienie ich funkcji przez dodatkową mutację Il2rg przyczyniło się do zwiększenia żywotności komórek czerniaka w organizmach takich myszy.

Naukowcy twierdzą, że przypadek melanomy nie neguje jeszcze hipotezy rakowych komórek macierzystych w odniesieniu do innych rodzajów nowotworów. Pokazuje jednak, że dotychczasowe wyniki należy traktować ostrożnie i zweryfikować z użyciem modelu innego niż NOD/SCID, gdyż ten może nie oddawać w pełni prawdziwego charakteru wszczepianych komórek.

Ponadto wyniki te każą przypuszczać, że likwidacja małej populacji kluczowych dla nowotworu komórek, zdolnych go inicjować, nie stanie się uniwersalną receptą na raka. Prawdopodobnie w wielu przypadkach, tak jak w przypadku czerniaka, konieczne będzie leczenie ukierunkowane na zniszczenie wszystkich komórek tworzących nowotwór.

Źródło:
1. Scientists Probe Limits Of ‘Cancer Stem-cell Model’, ScienceDaily, 03.12.2008.

Oryginalna publikacja:
1.Quintana et al. Efficient tumour formation by single human melanoma cells, Nature 456, 593-598, 04.12.2008

Komentarze

Aga | 2009-01-02 13:13:41
Widzę, że to jakaś epidemia w artykułach
naukowych - czerniak to nowotwór złośliwy, ale nie rak!!!

patolog | 2009-01-05 18:06:58
Czerniak nie jest rakiem. Jest nowotworem złośliwym pochodzenia nienabłonkowego, czyli należy do tzw. mięsaków. Rak to nowotwór złośliwy wywodzący się jedynie z tkanki nabłonkowej, zaś czerniak wywodzi się z melanocytów, które tą tkanką nie są. Prosiłbym o stosowanie prawidłowej nomenklatury.

MM | 2009-01-06 23:38:44
Dziękuję za słuszne uwagi i przepraszam za pomyłkę.
MM

Krzysiek | 2009-02-10 00:10:16
Trudno się zgodzić, że myszy NOD/SCID to dobry model do badania populacji nowotworowych komórek macierzystych. W badaniach tego typu powinno się trzymać modelu, który jak najbardziej odpowiada sytuacji rzeczywistej. Model NOD/SCID w którym odpowiedź układu immunologicznego jest mocno upośledzona dosyć znacznie odstaje od typowej sytuacji w organizmie. Oczywiście nowotwór nie miałby prawa bytu gdyby nie brak prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, ale w dalszym ciągu odpowiedź w jakimś zakresie, kształcie zostaje zachowana i to ona determinuje rozwój nowotworu, selekcje komórek nowotworowych i ustala ich hierarchie. Tym bardziej wydaje się, że dodatkowe upośledzanie odporności przez knockout kluczowego receptora Il2rg może nas oddalać od rzeczywistej sytuacji w organizmie i może zniekształcić obraz prawdziwej hierarchię komórek nowotworowych. Taki model to trochę tak jak hodowanie melanomy na szalce in-vitro - wszystkie komórki dzielą się jak głupie. Czy możemy uzyskać prawdziwą odpowiedź dot. nowotworowych komórek macierzystych w takim modelu...?
Praca ta, właśnie pod katem, była ostatnio mocno krytykowana na jednej z konferencji dot. oddziaływań nowotwór-gospodarz w Paryżu.