Gruźlica - nowe perspektywy w profilaktyce

Naukowcy z Howard Hughes Medical Institute zidentyfikowali gen, który pozwala bakterii gruźlicy tworzyć biofilm. Dzięki zdolności do tworzenia biofilmu, bakterie stają się odporniejsze na antybiotyki. Odkrycia dokonano porównując różne szczepy mykobakterii blisko spokrewnione z bakteriami wywołującymi trąd i gruźlicę, które nie potrafiły wytwarzać biofilmu. Zaobserwowano defekt w kluczowym dla tego zjawiska białku GroEL1. Dzięki wyciszaniu genu kodującego to białko, będzie możliwe skuteczniejsze leczenie gruźlicy i trądu.

Graham F. Hatfull oraz William R. Jacobs, Jr. odkryli, że GroEL1 nadzoruje produkcję kwasów mykolowych, które są niezbędne w procesie dojrzewania biofilmu.
Hatfull jest jednym z 20 naukowców, który otrzymał 1mln dolarów jako dotację mającą na celu ułatwić dotarciu studentom do badań naukowych. Pracował ze studentami nad identyfikacją bakteriofagów zakażających Mycobacterium smegmatis, niepatogenicznego kuzyna Mycobacterium tuberculosis. To skłoniło go do pojęcia badań nad Mycobacterium tuberculosis, których efekty opublikował wraz z Jacobs`em w magazynie "Cell".

Gruźlica, Mycobacterium tuberculosis"Odkryliśmy jeden z pierwszych genów i mechanizmów, dzięki którym mykobakterie tworzą biofilm" powiedział Hatfull. "Poznanie procesu tworzenia biofilmu jest istotne, ponieważ to dzięki biofilmom bakterie są oporne na antybiotyki, co jest głównym problemem w zwalczaniu infekcji TB" – dodał.

TB infekuje jedną trzecią i zabija tysiące ludzi na świecie każdego dnia w krajach trzeciego świata. Zakażenie może też trwać bezobjawowo przez całe życie. "Biofilmy mogą odgrywać kluczową rolę w osiedlaniu się bakterii i ochronie przed lekami oraz mechanizmami odporności. Prawdopodobnie TB wytwarzają biofilm w organizmie podczas infekcji.(...) Jeśli zrozumiemy proces tworzenia biofilmu, możemy odkryć także nowe możliwości walki z TB i infekcjami spowodowanymi przez mykobakterie." - zasugerował Jacobs.

Odporność na antybiotyki bakterie zawdzięczają m.in. tworzeniu biofilmu, dotyczy to także infekcji bakteriami Streptococcus i Pseudomonas. Biofilmy są dla bakterii ważnym "narzędziem" umożliwiającym przetrwanie. Składają się z warstw komórek bakteryjnych przytwierdzonych do płynnego lub stałego podłoża.
Biofilmy tworzą silniejszą i mniej dostępną strukturę niż swobodnie zawieszone kolonie bakteryjne. Uważa się, że komórki wchodzące w skład biofilmu potrafią funkcjonować w "trybie energooszczędnym".

Bodźcem do rozpoczęcia badań była niecodzienna obserwacja dokonana przez Anil Ohja. Odkryto, że szczep Mycobacterium smegmatis zainfekowany wirusem nie jest zdolny do prawidłowego formowania biofilmu. Wirus - mykobakteriofag Bxb 1, nazwany przez Jacobs’a Bronx Bomber, został wyizolowany przez badacza z ziemi na jego własnym podwórku w Bronx’ie. Integruje się on z DNA gospodarza w środek genu GroEL1. Powoduje to zaburzenie struktury białka i jego deaktywację. GroEL1 zalicza się do białek chaperonowych, które pomagają formować i transportować inne białka wewnątrz komórki.

Inny chaperon, GroEL2 jest niezbędny do wzrostu mykobakterii. Natomiast szczepy pozbawione Gro EL1 są zdolne do niezaburzonego wzrostu w postaci zawieszonych w roztworach kolonii. W odróżnieniu od białka GroEL2 – głównego chapreonu (odpowiedzialnego na tzw. metabolizm podstawowy), który bierze udział w poprawnym fałdowaniu białek komórkowych – chaperon GroEL1 pełni bardziej wyspecjalizowaną funkcję. Bez niego mykobakterie nie są w stanie wytworzyć dojrzałego biofilmu o poprawnej strukturze.

Aby poznać wpływ chaperonu na różne fazy wzrostu, Ohia porównał białka wytworzone przez szczepy mykobakterii z GroEL1 oraz bez niego. Udowodniono, że bez chaperonu, komórki tracą kluczowy składnik szlaku syntezy kwasów tłuszczowych. Później porównano ich profile kwasów tłuszczowych. Bakterie bez GroEL1 wytwarzały ogólnie mniej kwasów tłuszczowych oraz żadnego z kwasów mykolowych, niezbędnych do wytwarzania biofilmu.

"Badania te potwierdziły, że synteza kwasów tłuszczowych jest procesem ściśle regulowanym, który zależy od stanu fizjologicznego komórek związanego z fazą wzrostu." – powiedział Hatfull. Naukowcy muszą przeprowadzić jeszcze kolejne badania, żeby się dowiedzieć w jaki sposób chaperon wpływa na zaburzenie produkcji kwasów mykolowych.

Gen kodujący GroEL1 u Mycobacterium tuberculosis jest w 90% identyczny z genem GroEL1 u M. smegmatis. Hatfull i Jacobs mówią, że jest wysoce prawdopodobne, że dwa białka GroEL1 działają w podobny sposób zmieniając syntezę kwasu mykolowego. Planują sprawdzić tę hipotezę w następnej kolejności. Może się okazać, że taki sam mechanizm funkcjonuje w M. ulcerans i M. leprae, które powodują bolesne i szpecące choroby.

Źródło: Howard Hughes Medical Institute