Inhibitor heparanazy w leczeniu raka

Dotychczasowe badania pokazały, że komórki nowotworowe nadprodukują enzym heparanazę, która trawi polisacharyd siarczan heparanu. Ilość tego enzymu wydzielonego przez komórki odpowiada złośliwości nowotworu. W najnowszym badaniu naukowcy sugerują, że inhibitor heparanazy byłby interesującym kandydatem na lek antynowotworowy.

Badanie przeprowadzili naukowcy ze szwedzkiego uniwersytetu w Uppsala, a wyniki zostały opublikowane w magazynie Nature Chemical Biology.

Badania nad udziałem cząsteczek matrix zewnątrzkomórkowego w przyczepianiu komórek, wzroście i różnicowaniu odkryły rolę jaką odgrywa proteoglikan, siarczan heparanu we wczesnej embriogenezie, morfogenezie, angiogenezie i interakcjach epitelio-mezenchymatycznych.

Siarczan heparanu jest polisacharydem, który zbudowany jest z łańcucha podjednostek cukrowych połączonych grupami siarczanowymi w różnych pozycjach. Łańcuchy siarczanu heparanu występują na powierzchni praktycznie każdej komórki ciała. Pełnią one ważne funkcje, umożliwiają miedzy innymi przyłączanie się do wielu białek, takich jak białka zapalne czy czynniki wzrostu.

Siarczanu heparanu może wpływać na różnorodne procesy, zarówno te normalne jak i patologiczne. Polisacharyd ten bierze udział w naprawie tkanek,we wzroście neurytów, zapaleniach i odporności, a także we wzroście nowotworów i metastazie oraz tworzeniu naczyń krwionośnych. Wiązanie do cząsteczek siarczanu heparanu na powierzchni komórek może pełnić różnorodne funkcje. Może wpływać na aktywność biologiczną wiążącej cząsteczki, a także zabezpieczać ją przed cięciem i inaktywacją przez inne cząsteczki. Zdolność wiązania wzrasta wraz z liczbą grup siarczanowych na polisacharydzie.

Enzymatyczna degradacja siarczanu heparanu jest związana z takimi zjawiskami jak na przykład tworzenie przerzutów nowotworowych.

Badania przeprowadzone w innych laboratoriach pokazały, że komórki nowotworowe nadprodukują w wielu przypadkach heparanazę. Ilość tego enzymu odpowiada stopniowi złośliwości nowotworu i jego zdolności do tworzenia przerzutów, czyli metastazy.

Jaki udział ma zatem heparanaza w przerzutach nowotworowych i tworzeniu naczyń krwionośnych nowotworu, które są niezbędne do rozrostu raka? Siarczanu heparanu jest dominującym składnikiem naczyń krwionośnych. W dużych naczyniach jest on głównie skoncentrowany w warstwie wewnętrznej ściany naczyń, podczas gdy w kapilarach - w ich błonie podstawnej, gdzie spełnia rolę wspomagającą proliferację i migrację komórek. Działanie heparanazy polega na cięciu cząsteczki siarczanu heparanu w odpowiednich miejscach cząsteczki. Trawienie siarczanu heparanu powoduje zatem przedostawanie się komórek nowotworowych powstałych we krwi, a także powstawanie naczyń krwionośnych.

W najnowszych badaniach odkryto, że przedostawanie się komórek nowotworowych powstałych we krwi może nie być głównym krokiem ograniczającym kaskadę przerzutów. Enzymy degradujące cząsteczki znajdujące się w matrix, a wśród nich także heparanaza, nie tylko promują inwazję komórek nowotworowych, ale także indukują angiogenezę poprzez modulację aktywności i dostępności czynników wzrostu.

W badaniu przeprowadzonym przez szwedzkich naukowców, pokazują oni że inhibitor heparanazy może być potencjalnym kandydatem na lek antynowotworowy.

Jakie zatem zastosowanie mają inhibitory heparanazy? Niektóre rodzaje heparyny i różne polisacharydy siarczanowe takie jak np. fukoidany są w stanie zahamować metastazę w warunkach eksperymentalnych, a także hamować wytwarzanie heparanazy przez komórki nowotworowe. Inne znane polimery nie mają jednak tak dużego, lub nie mają w ogóle podobnego wpływu na te dwa czynniki.

Zależność ta wydaje się mieć kilka przyczyn. Jak się okazuje heparanaza pomaga komórkom nowotworowym pokonywać bariery takie jak tkanki, stymuluje także podwyższoną angiogenezę nowotworu, która jest niezbędna do jego wzrostu. Fragmenty powstałe podczas cięcia heparanazy funkcjonują jako nośniki czynników wzrostu, które są podstawą różnego rodzaju wzrostów.

Podczas eksperymentu naukowcy użyli ludzkiego genu kodującego heparanazę, który wprowadzili do myszy, tak że enzym był nadprodukowany w kilku organach. Siarczan heparanu był cięty przez heparanazę, co powodowało stymulację metabolizmu polisacharydów. Jak się okazało w tym samym czasie wzrastała liczba grup siarczanowych.

Uwalniane fragmenty, powstałe po cięciu heparanazy, bogate w grupy siarczanowe powodowały zwiększone wiązanie danych czynników wzrostu, o potencjalnym znaczeniu dla wzrostu nowotworu.

Badania te wskazują na dużą potrzebę produkcji inhibitora heparanazy, co może doprowadzić do wynalezienia skutecznego leku antynowotworowego.

Źródło:
- Vlodavsky, I., Friedmann, Y. (2001) Molecular properties and involvement of heparanase in cancer metastasis and angiogenesis. Journal of Clinical Investigation 108: 341-347,
- ScienceDaily.com: New Inhibitor Has Potential As Cancer Drug, Oct. 24, 2007