Jak miRNA kontroluję ekspresję naszych genów?
Katarzyna Kopka | 2007-07-25
Zbadano mechanizm działania miRNA - krótkich oligonukleotydów kontrolujących ekspresję naszych genów. Jak się okazało, miRNA współdziała z białkiem regulatorowym Apo2. Na zasadzie konkurencji z białkiem eIF4E o docelowe miejsce przyłączenia jakim jest koniec mRNA hamuje syntezę białek. Naukowcy powiązali również poziom różnych miRNA z występowaniem u człowieka wielu chorób. Analiza tych cząsteczek mogłaby być niezwykle użyteczna w diagnozowaniu wielu nowotworów.
MikroRNA to jeden z rodzajów RNA czyli kwasu rybonukleinowego. Należy do tzw. non-coding RNA (nie kodujących RNA); są to więc kwasy nukleinowe nie kodujące żadnych białek. Jaka jest zatem ich funkcja? Otóż podczas gdy większość RNA bierze udział w budowaniu, upakowywaniu i przenoszeniu białek; jednoniciowe oligonukleotydy o długości od 21 do 23 nukleotydów pełnią w komórce funkcje regulatorowe. Są one kodowane przez genom komórki a ich transkrypcja zachodzi tak samo jak w przypadku innych genów. Jako jeden ze składników kompleksu rybonukleoproteinowego specyficznie hamują translację mRNA, blokując tym samym ekspresję genów.
Jak do tej pory odkryto około 200 typów tych cząsteczek u człowieka, nicieni, muszki owocowej i rzodkiewnika. Rola miRNA była znana, natomiast dokładny mechanizm jego działania pozostawał zagadką.
Zagadnieniem tym zajęli się naukowcy z University of Pennsylvania School of Medicine; wyniki ich doświadczeń opublikowano w Cell . Ich celem było zbadania współdziałania ludzkiego miRNA oraz białka regulatorowego Ago2 (Argonaute 2). Jak się okazuje, przed przyłączeniem się miRNA do mRNA następuje związanie miRNA z białkiem z rodziny Argonaute i jest to kluczowa reakcja w hamowaniu syntezy białek. W komórkach ssaczych wyróżniono cztery typy białek Ago jednak naukowcy skupili się na jednym z nich - Ago2 ponieważ jako jedyne jest ono zdolne do interferencji (wyciszanie ekspresji genów poprzez degradację docelowego transkryptu, albo przez zahamowanie jego translacji) RNA poprzez hamowanie ekspresji genów.
Jak dokładnie działa ten mechanizm? Otóż jak wiadomo aby synteza białka została rozpoczęta, do jednego z końców mRNA musi przyłączyć się białko eIF4E. To zapoczątkowuje kaskadę dalszych reakcji, w wyniku których powstaje dane białko. Jednak proces ten może zostać szybko zahamowany jeśli w pobliżu końca mRNA przyłączy się kompleks miRNA-Ago2. Po zbadaniu sekwencji aminokwasej Ago2 oraz eIF4E okazało się, iż ludzkie Ago2 posiada rejon aminokwasowy analogiczny do domeny w białku eIF4E, która jest miejscem wiązania z mRNA. Wniosek: jeśli do mRNA przyłączy się kompleks Ago2-miRNA to w to miejsce nie może już zostać przyłączone białko eIF4E, co w efekcie daje zablokowanie syntezy białka.
Dokładne poznanie mechanizmu kontroli genów z udziałem miRNA pozwoli na zdobycie wiedzy o ekspresji genów odpowiedzialnych za występowanie wielu chorób u ludzi. Jak pokazały badania, ekspresja miRNA jest różna w różnych rodzajach nowotworów. Dlatego cząsteczki te mogłyby stanowić marker umożliwiający odpowiednio wczesną diagnostykę.
W ludzkim organizmie miRNA niewątpliwie odgrywa doniosłą rolę zważywszy na fakt, iż kontroluje ekspresję blisko 30% naszych genów. Ich działalność została powiązana z występowaniem niektórych chorób. Naukowcy z Wielkiej Brytanii i Francji ((Imperial College London, INSERM U145 oraz EMI 0363) odkryli, że jedna z cząsteczek miRNA ma udział w powstawaniu cukrzycy. To miR124, wpływa na geny decydujące o wytwarzaniu insuliny przez wysepki Langerhansa, co w konsekwencji prowadzi do jej braku w organizmie. Zablokowanie działania miR124 przez farmaceutyki mogłoby przywrócić prawidłowe wydzielanie hormonu.
Znane są syntetyczne cząsteczki, które blokują miRNA. To antagomiry; oligonukleotydy komplementarne do miRNA. Przyłączają się do miRNA zanim te zdążą przyłączyć się do mRNA. W celach medycznych konieczne jest skierowanie antagomirów przeciw konkretnemu miRNA.
Wcześniej naukowcy z Ohio State University*s Comprehensive Cancer Center udowodnili, iż zaburzenia w produkcji miRNA są powiązane w rakiem piersi. Dzięki ich analizie możliwe będzie wczesne diagnozowanie nowotworu.
Źródła:
- Bio.com: "How microRNAs Control Protein Synthesis", 09.07.2007
- Kopalniewiedzy.pl: Anna Błońska, "MikroRNA odpowiedzialne za cukrzycę", 11.07.2007