Nowy sposób walki z osteoporozą
Grzegorz Czerwonka | 2006-06-08
Dzięki zaobserwowaniu, że terapia cyklosporyną prowadzi u pacjentów do utraty masy kostnej, udało się znaleźć sposób na leczenie osteoporozy. Odkryto, że zmiana kształtu białka regulatorowego powoduje zwiększenie produkcji kości. Niewielkie zwiększenie aktywności proteiny nazwanej NFATc1 powoduje nagły przyrost tkanki kostnej. Sugeruje to, że NFATc1 i inne białka regulujące jego aktywność mogą stać się dobrymi obiektami do badań nad lekami przeciwko osteoporozie.
U kręgowców, kości są stale wytwarzane i stale niszczone w ciągu życia. Komórki zwane osteoklastami degradują tkankę kostną, podczas gdy osteoblasty uzupełniają jej ubytki. "Są perfekcyjnie zbalansowane" - powiedział Crabtree autor badań w Howard Hughes Medical Institute (HHMI). "W ciągu życia wszystko działa doskonale, utrzymujemy prawie cały czas stałą masę kości" Jednak, gdy równowaga zostaje zachwiana i więcej kości jest niszczonych niż odbudowywanych, rozwija się osteoporoza i zwiększa się ryzyko złamania kości.
Najnowsze badania były zainspirowane doniesieniami, że pacjenci, którzy byli leczeni cyklosporyną – lekiem immunosupresyjnym, stosowanym przy transplantacji organów – mieli tendencję do utraty masy kostnej. Byli oni także narażeni na ryzyko złamania kości.
Cyklosporyna hamuje kompleks sygnalny znany jako kalcyneuryna, która jest fosfatazą serynowo-treoninową, aktywowaną przez wapń i kalmodulinę. Zaangażowana jest także w regulację odpowiedzi immunologicznej. Enzym ten występuje jako heterodimer złożony z podjednostki katalitycznej(A) oraz regulatorowej(B). Kalcyneuryna chemicznie modyfikuje rodzinę białek NFATc. Ta modyfikacja zmienia ich kształt. Przekształcone NFATc może przemieszczać się do jądra komórkowego, gdzie może aktywować ekspresję wielu genów. Oprócz wspomnianej regulacji odpowiedzi immunologicznej, może także brać udział w regulacji rozwoju serca, formowaniu naczyń krwionośnych, rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego oraz rozwoju mięśni. Wydaje się, że jego rola zależy od miejsca i czasu aktywacji. W układzie kostnym rola NFATc1 wydaje się szczególnie istotna.
Naukowcy z HHMI chcieli sprawdzić czy szlak w którym ludzie z zahamowaną aktywnością kalcyneuryny/NFATc tracili masę kostną może być istotny w rozwoju i funkcjonowaniu kości. Zbadali więc mysie mutanty z tak zmienionym NFATc1 w osteoblastach, że mógł on nieco szybciej migrować do jądra i był też bardziej aktywny.
Myszy z hiperaktywnym NFATc w osteoblastach mają zwiększoną masę kostną w porównaniu z normalnymi myszami, co sugeruje, że równowaga pomiędzy tworzeniem i degradacją tkanki kostnej została zachwiana.
W kolejnych badaniach odkryto, że myszy mające zmieniony NFATc mają znacznie większe ilości zarówno osteoblastów jak i osteoklastów. Większa ilość osteoblastów wpłynęła na zwiększenie masy kości. Udało się też naleźć odpowiedź na podwyższoną ilość osteoklastów. Osteoblasty z hiperaktywnym NFATc wydzielają większe ilości chemokin prozapalnych, które pobudzają powstawanie osteoklastów. Ta zależność pomiędzy tymi dwoma rodzajami komórek pokazuje jak naturalnie utrzymywana jest równowaga pomiędzy ich ilością w organizmie. Myszy z nadaktywnym NFATc wytwarzają zbyt dużo tkanki kostnej z powodu zaburzenia tej delikatnej równowagi. W mutantach tych ilość wytwarzanych osteoklastów nigdy nie osiągnie poziomu osteoblastów, więc równowaga zostaje zachwiana.
Zachwianie równowagi pomiędzy wytwarzaniem i degradacją kości może być użyte w leczeniu osteoporozy. Bardzo niewielka ilość zmienionego NFATc1 wystarczy do wytwarzania dodatkowej tkanki. Dzięki temu, możliwa jest taka ingerencja w szlak kalcyneuryna/NFATc aby wytworzyć dodatkową tkankę kostną bez zaburzania funkcjonowania systemów w innych organach, które wykorzystują ten kompleks. Już 10 procentowe zwiększenie aktywności NFATc1 daje pozytywne rezultaty u myszy.
Źródło: Howard Hughes Medical Institute