Nieprawidłowa regulacja epigenetyczna przyczyną białaczki
Monika Maleszewska | 2008-11-21
Nowy model ostrej białaczki limfoblastycznej pozwolił ustalić jej molekularne podłoże. Naukowcy wierzą, że umożliwi także znalezienie skutecznego leku na tę chorobę. Klucz do sukcesu leży w epigenetycznej regulacji genów.
Badacze z zespołu z Children’s Hospital Boston oraz Dana-Farber Cancer Institute o swoich odkryciach donoszą w wydaniu Cancer Cell z 04.11.2008. Udało im się stworzyć mysi model ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, acute lymphoblastic leukemia), w którym po kontrolowanej indukcji dochodzi do fuzji dwóch genów: Mll i AF4. Mutacja taka, prowadząca do powstania fuzyjnego białka MLL-AF4, jest częstą przyczyną ALL wśród dzieci, pośród niemowląt stanowiąc aż 70% przypadków. I choć ogółem wyleczalność dziecięcych białaczek szacuje się na ponad 80%, to mutacja MLL-AF4 należy do tych zaburzeń, które szczególnie źle rokują na dalszy przebieg choroby.
Na szczęście nowy model choroby dobrze oddaje swój ludzki pierwowzór: przypomina ostrą białaczkę limfoblastyczną zarówno pod względem morfologicznym, jak i pod względem ekspresji genów. Wiedząc, że białko AF4, podobnie jak kilka innych ulegających fuzji z MLL, oddziałuje z metylotransferazą DOT1L, badacze sprawdzili, czy interakcja ta zachodzi w chorych komórkach. Okazało się, że DOT1L – enzym metylujący histon 3 na lizynie 79 (H3K79) – wykazuje znacznie wyższą aktywność u osobników modelowych niż w grupie kontrolnej. Znacznie więcej miejsc H3K79 było zmetylowanych. Co więcej, te zmiany na poziomie epigenetycznym wpływały znacząco na wiele genów, wywołując ich nadekrspresję. Po zbadaniu próbek ludzkich pochodzących od pacjentów z MLL-zależną ostrą białaczka limfoblastyczną okazało się, że podobny wzór metylacji oraz nadekspresji genów występuje również w chorych ludzkich tkankach. Potwierdziło to użyteczność i wiarygodność stworzonego modelu.
Jak twierdzą autorzy, ścisły związek pomiędzy mutacją MLL-AF4, specyficznymi epigenetycznymi zmianami (metylacją H3K79) i zmienioną ekspresją genów, może prowadzić do ważnych zastosowań terapeutycznych. Celu terapii upatrują we wspomnianej metylotransferazie DOT1L, odpowiedzialnej bezpośrednio za wprowadzanie zmian w regulacji genów na poziomie metylacji histonów. Inhibicja jej działania uniemożliwiłaby epigenetyczne zmiany, które wydają się odpowiadać za zgubny wpływ fuzji MLL-AF4. Dla tej hipotezy autorów dobrze rokują wyniki pierwszych eksperymentów, w których obniżeniu ekspresji DOT1L z użyciem shRNA towarzyszył znaczący spadek ekspresji niektórych genów.
Stworzenie nowego zwierzęcego modelu ludzkiej choroby jest procesem żmudnym i pracochłonnym. Nie ma dróg na skróty, bo od jakości i wierności modelu zależy jego użyteczność dla dalszych badań oraz wiarygodność uzyskanych w nich wyników. Jeśli jednak przedsięwzięcie takie zakończy się sukcesem, daje badaczom wiele nowych możliwości. Potwierdza to przykład opisanego modelu ostrej białaczki limfoblastycznej powodowanej mutacją MLL-AF4: dzięki wnikliwej analizie danych szybko stworzono zarys molekularnego mechanizmu odpowiadającego za schorzenie, a nawet wyznaczono potencjalny cel terapeutyczny. Pozostaje mieć nadzieję, że model ten umożliwi wnikliwe poznanie choroby, która dziś dla ponad połowy pacjentów pozostaje nieuleczalna.
Źródło:
1. Krivtsov A.V. et al. H3K79 Methylation Profiles Define Murine and Human MLL-AF4 Leukemias, Cancer Cell 14, 355-368, Nov 4 2008.
2. ScienceDaily Tackling A Hard-to-treat Childhood Cancer By Targeting Epigenetic Changes, 03.11.2008.