Nowy czynnik odpowiadający za pluripotencję

ZarodekNaukowcy z Singapuru odkryli nowy czynnik transkrypcyjny, który może być użyty w reprogramowaniu zróżnicowanych komórek do stadium pluripotencji. Esrrb, bo o nim mowa, jest w stanie zastąpić dwa najbardziej dotąd kontrowersyjne czynniki: c-Myc oraz Klf4.

Nowego odkrycia na polu indukowanych komórek pluripotencjalnych – iPS (ang. induced pluripotent stem cells) – dokonali naukowcy pod kierunkiem Huck-Hui Ng z Genome Institute of Singapore. [1] Praca badawcza została opublikowana w Nature Cell Biology z 11 stycznia b.r. [2]

Reprogramowanie somatycznych, zróżnicowanych komórek, prowadzące do nadania im stanu pluripotencji (czyli takiego potencjału, jaki posiadają embrionalne komórki macierzyste) jest dziedziną stosunkowo młodą, ale szybko się rozwijającą. Techniki używane do tworzenia reprogramowanych komórek, czyli tzw. iPS – indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, wykorzystują wprowadzenie do komórek somatycznych DNA kodującego odpowiednie czynniki transkrypcyjne, z użyciem różnego typu wektorów. Zarówno stosowane wektory, jak i same czynniki prowadzące do reprogramowania komórki, są obiektem intensywnych badań. Wszystko to w celu stworzenia metod jak najbezpieczniejszych, a przy tym jak najbardziej efektywnych.

Najbardziej chyba znanym kompletem czynników reprogramujących są te użyte w pionierskich pracach grupy Yamanaki: Oct4, Sox2, Klf4 oraz c-Myc [3,4]. Szybko dołączył też do nich Nanog [5], powiązany z pozostałymi na poziomie molekularnym [6]. I choć trójka Oct4, Sox2 i Nanog jest chętnie stosowana w kolejnych pracach badawczych, Klf4 i c-Myc od początku wzbudzają niepokój ze względu na swój onkogenny charakter. Stosunkowo szybko udało się wykazać, że np. czynnik c-Myc może być wykluczony z reprogramującego „koktajlu” [7], jednak znacznie obniżało to efektywność metody.

Pierwsze czynniki stosowane w indukcji pluripotencji zostały znalezione dzięki analizie aktywności różnych czynników w zarodkowych komórkach macierzystych. Tę samą drogę wybrali naukowcy z Singapuru w celu znalezienia innych czynników, zdolnych być może zastąpić te używane dotąd. [1]

Po analizie 18, nie badanych jeszcze pod tym kątem czynników, ich wybór padł na Esrrb. Esrrb to receptor jądrowy, należący do tzw. sierocych receptorów – oznacza to, że jego ligand nie został dotychczas zidentyfikowany. Naukowcom nie przeszkodziło to jednak wykazać efektywności Esrrb w reprogramowaniu komórek. Zestaw złożony z Oct4, Sox2 i Esrrb okazał się skuteczny w indukcji pluripotencji w mysich zarodkowych fibroblastach. Otrzymane iPS były zdolne do różnicowania w komórki wywodzące się z różnych listków zarodkowych i wykazywały cechy charakterystyczne dla embrionalnych komórek macierzystych. [2]

Funkcja Esrrb w indukcji i utrzymaniu stanu pluripotencji nie jest jeszcze jasna, aczkolwiek udało się wykazać jego powiązanie z innymi czynnikami transkrypcyjnymi zaangażowanymi w reprogramowanie. Możliwe, że Esrrb jest w stanie zastąpić Klf4, ponieważ indukuje endogenny Klf4. Wykazano także, że Esrrb może wiązać inne czynniki transkrypcyjne, jak Oct4 czy Nanog. [1]

Choć ustalenie roli Esrrb w reprogramowaniu wymagać będzie dalszych badań, odkrycie nowego czynnika zaangażowanego w ten proces jest znaczącym osiągnięciem i wnosi nową porcję wiedzy do dziedziny opanowanej do tej pory przez Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc. Szczególnie kuszący w zastosowaniu Esrrb jest fakt, że wyklucza on potrzebę wprowadzania do komórek onkogennych Klf4 i c-Myc. Znalezienie nowego czynnika biorącego udział w reprogramowaniu stwarza również perspektywę dla dalszych badań, pokazując, że w dziedzinie iPS jest jeszcze wiele do odkrycia.

Źródła:
1.Asher Mullard A new pluripotency factor can stand in for two others, Nature Reports Stem Cells, Published online: 15 January 2009 doi:10.1038/stemcells.2009.18
2.Feng, B. et al. Reprogramming of fibroblasts into induced pluripotent stem cells with orphan nuclear receptor Esrrb. Nature Cell Biol. doi:10.1038/ncb1827 11 January 2009
3.Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006, 126: 663–676.
4.Takahashi et al.Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007, 131: 861-872.
5.Yu et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007, 318: 1917-1920.
6.Kim et al. An extended transcriptional network for pluripotency of embryonic stem cells. Cell 2008, 132: 1049-1061.
7.Nakagawa et al. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat Biotechnol 2008, 26: 101-106.