Rola komórek układu immunologicznego w procesie nowotworzenia

Przypuszczamy, że rozwój raka wymaga powstania stanu zapalnego, podczas którego determinanty antygenowe patogenów upodabniają się do cząsteczek self (własnych) organizmu gospodarza, czego efektem jest brak reakcji odpowiedzi układu odpornościowego. Zjawisko upodabniania się antygenów pasożyta do cząsteczek własnych organizmu nosi miano mimikry molekularnej.

Limfocyty T z receptorami dla prawidłowych peptydów self organizmu rozpoznają komórki własne już podczas dojrzewania w grasicy, gdzie ulegają procesowi apoptozy. Taka selekcja grasicza jest procesem zabezpieczającym przed autoimmunizacją skierowaną przeciwko tkankom własnym organizmu. Każde zaburzenie procesu selekcji w grasicy może umożliwić przeżycie i rozwój autoreaktywnych limfocytów T i zapoczątkować rozwój choroby. Autorekatywne limfocyty T organizm stara się usunąć poprzez kierowanie je na drogę apoptozy. Jednak w przypadku osłabienia układu immunologicznego, kierowanie komórki na drogę samobójczej śmierci może okazać się niewystarczające.
Komórki macierzyste raka wykorzystują osłabienie organizmu wywołane stanem zapalnym. Potrafią one „przekształcać” makrofagi w potencjalnych niewolników, wytwarzających cytokiny i czynniki wzrostu, niezbędne w procesie progresji nowotworów.

Komórki macierzyste raka (ang. Cancer Stem Cells, CSC) wykazują porównywalną plastyczność do normalnych komórek macierzystych. Kiedy CSC wchodzą w interakcje z otaczającymi je tkankami, mogą doprowadzić do inicjacji różnych typów nowotworów, podobnie jak różnicowanie się do różnych typów tkanek. Zmiana w postrzeganiu patogenezy nowotworów polega na uwzględnieniu roli komórek układu odpornościowego, które mogą wspomagać proces kancerogenezy. Opierając się na powyższych spostrzeżeniach, guz nie powinien być traktowany jako nieprawidłowy rozrost komórek nabłonka a jako twór zawierający elementy podporowe, w skład, których wchodzą m.in. komórki układu odpornościowego. Takie spojrzenie na chorobę nowotworową zaleca wykorzystanie możliwości układu odpornościowego, poprzez stosowanie leków przeciwzapalnych.

Teorie i hipotezy

Poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój raka znalazło się w centrum zainteresowań badaczy. W minionych stuleciach zaproponowano kilka hipotez. Według klasycznej teorii nowotworzenia proces kancerogenezy polega na utracie zdolności komórek do kontrolowanej proliferacji. Późniejsze badania wykazały, że kancerogeneza zależy od aktywacji onkogenów i wyłączenia genów supresorowych. Zaproponowano również teorię związaną z zaburzeniami w przekazywaniu sygnałów komórka-komórka. Przy opracowywaniu mechanizmów sprzyjających rozwojowi raka należałoby również uwzględnić wpływ czynników środowiska na powstawanie mutacji i innych nieprawidłowości genetycznych, np. czynniki chemiczne oraz nieprawidłowe nawyki żywieniowe, np. alkohol, palenie tytoniu, zażywanie narkotyków.

Odkrycie CSC pociągnęło za sobą kolejną teorię. Dotąd twierdzono, że liczne nieprawidłowe mutacje są przyczyną powstawania nowotworu a wszystkie komórki składające się na masę guza są tak samo niebezpieczne. Dlatego w większości przypadków koncentrowano się na zniszczeniu wszystkich chorych tkanek. Tymczasem sugeruje się, że 3-5 % komórek raka ma zasadnicze działanie dla rozwoju choroby. Aby osiągnąć sukces w terapii, wystarczy zniszczyć wspomniany procent CSC. Pozostałe nieprawidłowe komórki przestaną się wówczas dzielić.

Jedne z fascynujących odkryć wykazują, że leczenie immunosupresyjne i cytotoksyczne może spowodować regresję raka. Immunosupresja to niszczenie limfocytów T cytotoksycznych (Tc) przez substancje zwane immunosupresorami np. przez promieniowanie rentgenowskie czy środki farmakologiczne. Immunosupresja powoduje zaburzenia immunoregulacji, czyli hamowanie receptorów dla IL-2 na aktywowanych limfocytach T. To z kolei wpływa na ograniczenie angiogenezy. Z kolei zastosowanie leków cytotoksycznych wpływa toksycznie na komórki nowotworowe, charakteryzujące się szybkimi podziałami. Niestety leki te uszkadzają także inne szybko dzielące się, zdrowe komórki, stąd częste są działania niepożądane. Dlatego też połączenie leczenia immunosupresyjnego z cytotoksycznym zapewnia nam większą efektywność i szanse na wyeliminowanie złośliwiejących komórek.

Powyższe stwierdzenia dowodzą, dlaczego tak ważna jest supresja układu immunologicznego w regresji raka.

Stan zapalny a proliferacja komórek nowotworowych

Stan zapalny może zostać wywołany poprzez przerwanie ciągłości naczyń krwionośnych. W procesie tym istotna rolę odgrywają płytki krwi, czyli trombocyty. Trombocyty gromadzą się w miejscu uszkodzenia ściany naczynia krwionośnego (agregacja), tworząc czop hamujący krwawienie i wydzielają wiele substancji (płytkowe czynniki krzepnięcia) inicjujących tworzenie skrzepu. Czynniki prozapalne takie jak IL-6 oraz IL-8 powodują wzrost produkcji płytek krwi, które stają się bardziej trombogenie, czyli sprzyjające tworzeniu się skrzepu. Ponadto, aktywowane płytki krwi uwalniają ligand sCD40, który dodatkowo stymuluje wydzielanie czynników prozapalnych oraz proagulacyjnych. Ten wzmocniony sygnał wydzielania cytokin prozapalnych może prowadzić do poważnych uszkodzeń narządów i naczyń krwionośnych. Nieszczelne naczynia krwionośne stwarzają mikrośrodowisko, w którym substancje przeciwzapalne i antyangiogenne stają się mniej skuteczne. Powiększone pory w ścianach naczyń krwionośnych przepuszczają płyny do przestrzeni międzykomórkowej a ciśnienie hamuje dyfuzje substancji z naczyń do guza. Taka budowa naczyń charakteryzuje komórki nowotworowe.

Komórki nowotworowe wpływają na układ krzepnięcia poprzez zwiększenie produkcji śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) oraz obniżenie ekspresji białka o antagonistycznym działaniu - trombospondyny 1 (TSP - 1). Te i inne zmiany stymulują procesy inwazji i przerzutowania nowotworów, co związane jest z nieszczelnością naczyń kapilarnych. Sprzyja to wzrostowi tempa proliferacji komórek nowotworowych, które znacznie przewyższa procesy powstawania limfocytów T, co stanowi jedną z linii obrony nowotworów przed reakcją układu immunologicznego. Z drugiej strony komórki nowotworowe poprzez wydzielanie TGF-β, IL-10, PGE2 blokują limfocyty Tc i komórki NK. Również ekspresja swoistych antygenów nowotworowych ulega modulacji antygenowej, poprzez tworzenie warstwy ochronnej złożonej z cząsteczek maskujących antygeny nowotworowe np. cząsteczki glikokaliksu lub powłoka fibrynowa w procesie wykrzepiania. Mechanizmem obrony przeciwnowotworowej jest również proces immunoselekcji czyli eliminowaniu klonów komórek nowotworowych wrażliwych na działanie układu odpornościowego.

Zakończenie

Podobnie jak do stanu zapalnego, dochodzi do aktywacji koagulacji w komórkach nowotworowych. Rozwój reakcji sprzyjających powstawaniu komórek guza jest porównywalny do reakcji organizmu na przerwanie ciągłości tkanki, przy czym progresji nowotworów sprzyja przewlekła reakcja zapalna. Dlatego też wysunięto hipotezę, że infekcja, stan zapalny i odpowiedz układu immunologicznego są kluczem do zrozumienia procesu powstawania nowotworu.

Bibliografia
1. http://www.molecular-cancer.com/content/5/1/6
2. http://www.czytelniamedyczna.pl/show_pnm.php?ktory=538
3. www.mediton.pl/library/orl_volume-4_issue-2_article-473.pdf
4. http://www.nowotwory.edu.pl/pdf/s%2057%20Onkogeny%20jako%20modyfikatory.pdf